A história gira em torno de Pedro Rubião de Alvarenga, um ex-professor mineiro, cuja irmã abrigara em casa, durante certo tempo, o filósofo Quincas Borba, herdeiro de uma fortuna de família. Foi por meio dessa convivência que Rubião tomou conhecimento da teoria do Humanitismo — doutrina criada por Borba segundo a qual a sociedade humana é movida por uma constante luta entre indivíduos e grupos, onde os mais fortes prevalecem e os fracos sucumbem. Essa ideia é exemplificada pela seguinte história: Duas tribos rivais lutam por um campo de batatas. As batatas não são suficientes para as duas tribos, de modo que uma precisa guerrear contra a outra em nome da sobrevivência. É daí que vem a famosa frase, que sintetiza o Humanitismo: “Ao vencido, ódio ou compaixão. Ao vencedor, as batatas”.
Na verdade, o Humanitismo é uma paródia de Machado de Assis às teorias da Seleção Natural e da Evolução de Charles Darwin. Machado critica o autoritarismo científico — vide, por exemplo, O Alienista, no qual o médico Simão Bacamarte abre o manicômio Casa Verde em Itaguai-RJ, onde interna cada vez mais pessoas, sob diagnóstico de loucura, sendo que ele mesmo está com o juízo prejudicado.
Quincas Borba, Rubião e sua irmã viviam em Barbacena-MG, cidade conhecida, na época, por seu grande número de manicômios. Tanto Quincas quanto a irmã acabam morrendo. Com o falecimento do amigo, Rubião descobre que foi nomeado seu único herdeiro, com a condição de cuidar de seu cão, também chamado Quincas Borba. De posse da herança, o ex-professor parte para o Rio de Janeiro, a então Corte do Império, instalando-se confortavelmente com um criado espanhol a quem delega os cuidados com o cachorro.
Durante a viagem, Rubião conhece o casal Cristiano e Sofia Palha. O marido é comerciante e a esposa, uma mulher bela e recatada, por quem Rubião se apaixona de imediato. O casal se despede, mas, na manhã seguinte, Cristiano aparece no hotel onde Rubião está hospedado e o convida para jantar. A partir daí, os três passam a se visitar com frequência, selando uma relação de conveniência e aparente cordialidade.
No convívio carioca, Rubião também se aproxima de outras figuras: Freitas, um tipo medíocre e interesseiro, e Carlos Maria, um homem de maneiras aristocráticas, cuja superioridade é mais de aparência do que de fato. Ambos se aproximam de Rubião movidos por interesses financeiros. Durante um almoço com Freitas e Carlos Maria, Rubião recebe um bilhete de Sofia convidando-o para jantar com ela e Cristiano. Seus dois “amigos” inflamam Rubião, sugerindo que o bilhete revela certa simpatia amorosa de Sofia por ele — quando, na verdade, fora Cristiano quem ditara o conteúdo da mensagem, na tentativa de manter Rubião por perto, uma vez que já lhe devia somas consideráveis.
No jantar, Sofia apresenta a Rubião sua amiga Tônia, filha do major Siqueira. Tônia, uma solteirona de quarenta anos, demonstra interesse por Rubião, mas ele não corresponde. Em certo momento, Rubião e Sofia saem sozinhos para o jardim. Rubião tenta insinuar seu amor, mas ela o repele discretamente. O encontro é interrompido pela chegada de Tônia e do major, que se despedem com agradecimentos pelo jantar.
Mais tarde, Sofia revela a Cristiano que Rubião a assediara. Na manhã seguinte, ao olhar pela janela, vê Carlos Maria passar a cavalo e cumprimentá-la, deixando-a visivelmente animada. Essa cena ilustra um dos traços recorrentes no romance de Machado de Assis: a infidelidade e o desejo são explorados com frequência sob uma ótica irônica, quase cômica, revelando as contradições do comportamento humano.
Dias depois, Rubião, que deixara de visitar os Palha por algum tempo, recebe Cristiano em casa, junto com o Dr. João de Souza Camacho — um bacharel em direito ambicioso, que sonha em tornar-se ministro, mas que, antes, deseja fundar um jornal com o apoio financeiro de Rubião. Durante a conversa, Rubião se mostra receptivo à ideia.
Na manhã seguinte, a caminho do escritório de Camacho, Rubião presencia um acidente: um menino, Deolindo, quase é atropelado por uma carruagem, e Rubião o salva, recebendo os agradecimentos da mãe. Ao chegar ao escritório, ele relata o ocorrido, e Camacho publica a notícia no jornal, transformando Rubião em herói.
À noite, Rubião volta a visitar os Palha e conhece Maria Benedita, prima de Sofia. Sofia tenta aproximar sua prima do amigo, mas a mãe da moça, Maria, é contra o casamento, por temer que a filha a abandone. Também presente ao jantar está Carlos Maria, que mais tarde leva Sofia para uma conversa a sós, despertando nela sentimentos intensos, ainda que sua aproximação tenha motivações interesseiras. Rubião, ao vê-los juntos sem ser notado, sente ciúmes — e é revelador que nunca sentira tal coisa nem mesmo do marido de Sofia.
Nos dias seguintes, Rubião passa a sofrer com delírios de grandeza e de perseguição, inspirando-se na figura de Napoleão III. Seu comportamento se torna errático e sua generosidade sem critério o leva a gastar somas consideráveis — como quando visita a casa de Freitas e, ao saber que ele está doente, entrega dinheiro à sua mãe.
Cada vez mais dependente de Cristiano Palha, Rubião exige empréstimos constantes. Cristiano, embora a contragosto, é forçado a conceder o dinheiro, devido à sociedade que mantinha com Rubião. Este, tentando agradar o amigo, afirma que Camacho está articulando sua candidatura a um cargo político. Cristiano, ciente da ruína iminente de Rubião, decide afastar-se. Camacho, por sua vez, informa a Rubião que sua candidatura naufragara: os chefes políticos haviam traído ambos.
Arruinado e mentalmente perturbado, Rubião muda-se para uma casa modesta, acompanhado agora por um novo criado. Suas alucinações continuam. As crianças da vizinhança zombam dele — inclusive Deolindo, o mesmo menino a quem salvara.
Rubião é finalmente internado num hospício, levando consigo o cachorro Quincas Borba. Quando recebe alta, retorna a Minas Gerais. No Rio, sua ausência é notada com desinteresse: os Palha e outros conhecidos apenas comentam, de passagem, seu desaparecimento. Em Minas, vagando com o cão, Rubião é reconhecido por um ex-aluno, que o leva para casa. Poucos dias depois, Rubião morre. O cão, vagando pelas ruas à procura do dono, morre logo em seguida. ∎